一、多途径抑制炎症反应
不同患者病因不同，但过度炎症反应的产生机制是类似的。如果能在早期阻断炎性细胞的活化或者减少炎症介质的过度释放，能达到事半功倍的效果。
乌司他丁（UTI）是一种广谱蛋白酶抑制剂，对弹性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、组织蛋白酶等毒性炎症介质的活性均有抑制作用；还能抑制NF-кB/Egr-1信号转导通路，减少TNF-a/IL-1ß的产生；并稳定细胞膜和溶酶体膜，抑制溶酶体酶和炎症介质的过度释放。因此，乌司他丁可阻断炎症级联反应，减轻炎症介质对脏器的损害。近年研究显示，UTI能减少心肌抑制因子产生、保护血管内皮细胞，纠正凝血-纤溶紊乱，从而改善微循环和组织灌注 [2]。国内外越来越多研究表明，乌司他丁可通过上调抗炎因子和下调促炎因子来发挥抗炎作用[3、4]，预防性使用乌司他丁可抑制手术创伤导致的过度炎症反应，阻断炎症瀑布式级联反应而保护多器官功能[5] 。
二、重要器官保护
1、改善肺氧合功能、减轻肺损伤
手术中麻醉药物的影响、手术刺激等可能造成术后肺部炎性反应，导致术中、术后低氧血症，诱发并加重肺损伤。乌司他丁可通过上调抗炎因子和下调促炎因子抑制过度炎症反应[8-10],改善肺氧合功能[6]，，从而保护肺功能，减轻肺损伤。
肺泡-动脉氧分压差（PA-aDO2）和肺内分流率(Qs/Qt)是评价肺氧合功能的重要指标。乌司他丁治疗组（U组）原位肝移植术（OTL）患者的PA-aDO2、Qs/Qt有明显的改善，并且显著低于对照组[6]（图2）。U组患者的吸气阻力、呼气阻力、气道峰值压力和气道平台压力升高不明显，且肺顺应性值明显高于C组[7]（表1）。表明OLT术中使用乌司他丁进行干预，在一定程度上可纠正肺的通气血流比例失调、减少肺微循环障碍、提高肺泡氧合功能，减轻肺损伤。
图2：两组肺氧合指标的比较[6]
注：与T1比较，*P＜0.05 **P＜0.01 与C组比较，▲P＜0.05
T1：麻醉后切皮前 T2：无肝前期120min T3：无肝期30min T4：新肝期10min T5：新肝期60min T6：术毕
乌司他丁治疗方案：切皮后UTI 100万单位加入100 ml 生理盐水中, 持续静脉输注 1 h, 之后每隔 4 小时重复一次
表1：两组呼吸生理的比较[7]
注：乌司他丁治疗方案：切皮后UTI 100万单位加入100 ml 生理盐水中, 持续静脉输注 1 h, 之后每 4 小时重复一次
乌司他丁可通过上调抗炎因子和下调促炎因子，抑制炎症反应，降低呼吸指数（RI）、升高氧合指数（OI）和动态肺顺应性（Cdyn），发挥肺保护作用，减少术后肺部并发症的发生[8-10]（图3，表2）。
图3：两组呼吸指数的比较[10]
注： T1：手术开始10min T2：单肺通气1h T3：单肺通气结束时
表2：两组术后并发症的比较[10]
总结：在围手术期应用乌司他丁能抑制过度炎症反应，提高肺的顺应性，改善肺氧合功能、降低呼吸指数，减轻肺损伤，减少术后肺部并发症。
2、保护肝功能、
肝脏缺血- 再灌注损伤（I/RI）是肝脏外科手术、休克、创伤和器官移植中常遇到的问题[11]。I/RI引起中性粒细胞、Kupffer细胞和CD4细胞的活化和炎症因子的大量释放，其中IL-1β、IL-6、TNF-α是最活跃的炎症因子[12]，并最终导致肝细胞和肝窦内皮细胞的损害。
对多个肝除术早期使用乌司他丁的随机对照试验进行Meta 分析[13]，发现术后1、3天乌司他丁组（U组）ALT、AST、TBIL水平较对照组（C组）明显下降（P＜0.05），表明乌司他丁能减轻术中肝缺血－再灌注损伤，对肝功能具有保护作用。
其具体保护机制不明。乌司他丁可能通过抑制肝脏内白细胞的聚集、活化，稳定溶酶体膜减少氧自由基和炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的过度释放[14]，保护血管内皮和基底膜免受损伤，从而抑制肝脏的缺血-再灌注损伤，起到保护肝脏和防御组织破坏的作用。。
总结：肝切除术中早期应用乌司他丁治疗对于肝功能有保护作用，有利于术后肝功能的尽快恢复正常。但其机制尚不确切。可能通过抑制各种炎症介质的释放发挥其保护作用。
3、改善术后认知功能
认知功能障碍(POCD)是老年患者术后常见的中枢神经系统并发症之一，其发生机制尚不明确。有研究表明脑损伤是各类认知功能障碍的基本病变，炎症因子释放是脑损伤的最主要病理机制[15]。
乌司他丁可减轻大鼠脑缺血-再灌注后神经细胞的凋亡，能改善学习记忆功能障碍[16]。
一项入组83例腹部手术患者（ASA I-II级，年龄>65岁）的前瞻性、随机、双盲研究[17]，结果发现乌司他丁组（U组）的术后认知功能障碍发生率明显低于对照组（P组）（2.5%vs27.5%，P＜0.05）（图4），并且U组血清IL-6、S100-β水平明显低于对照组。表明乌司他丁可能是通过抑制IL-6、S100-β的释放来减少POCD的发生。
图4：两组术后神经心理缺陷（数目）发生率比较[17]
注： 与U组相比，*P＜0.05
“缺陷”定义为：术后评分较术前下降超过20%或以上。
1,2,3,4,5分别表示神经心理评分缺陷的数量。
总结：围手术期使用乌司他丁能改善术后患者的认知功能障碍，可能是通过降低S100b和IL-6水平，减少POCD的发生。
结语
综上所述，乌司他丁作为一种广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂，能够抑制多种蛋白水解酶的活性，抑制炎症介质的过度释放，促进术后重要脏器功能和代谢紊乱的恢复。给予围手术期患者5000U/kg/d的乌司他丁对改善肺功能、肝功能、认知功能、免疫功能是十分有益的，能抑制过度炎症反应，及时控制病情，减少术后并发症，有效降低MODS的发生率。因此，对于围手术期患者及早应用乌司他丁对减轻脏器损害和改善预后具有重要意义。
当然，目前看到的这些研究结果也存在一些局限和不足，这些研究多为小样本、短期研究，因此未来需要进一步开展大样本、多中心的随机对照试验为临床实践提供可靠的循证医学证据。
参考文献：
[1] Haga Y, Beppu T, Doi K, et al. Systemic inflammatory response syndrome and organ dysfunction following gastrointestinal surgery [J]. Crit Care Med. 1997 Dec; 25(12):1994-2000.
2] 张建新, 郭平选. 乌司他丁对急腹症患者围术期肿瘤坏死因子及白介素的影响[J] . 山东医药, 2008, 52( 10 ): 77-78.
[3] Nakamura H, Abe S, Shibata Y, et al. Inhibition of neutrophil elastase-induced interleukin-8 gene expression by urinary trypsin inhibitor in human bronchial epithelial cells[J]. Int Arch Allergy Immunol 1997; 112: 157-162.
[4] Aosasa S, Ono S, Mochizuki H, Tsujimoto H, et al. Mechanism of the inhibitory effect of protease inhibitor on tumor necrosis factor alpha production of monocytes[J]. Shock 2001;15:101-105.
[5] Zhi-feng Zhang，Ning Yang，Gang Zhao，et al． Preventive effect of ulinastatin and gabexate mesylate on post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis［J］． Chinese Med J，2010，123(18): 2600-2606.
[6] 冯国辉，雷志礼，宇鹏等.乌司他丁对原位肝移植术中肺氧合功能的影响[J]. 临床麻醉学杂志，2006，22（11）：821-823.
7] 冯国辉，雷志礼，宇鹏等. 乌司他丁对原位肝移植术肺损伤的保护作用[J]. 临床麻醉学杂志，2006，22（3）：228-229.
[8] 何崟，吴沁娟，满福云等. 乌司他丁对单肺通气患者血液中炎性因子水平及肺功能影响的系统评价[ J]. 四川医学，2012，33（12）：2068-2070.
[9] 刘秀珍，王卓强，魏昌强等. 乌司他丁对术中单肺通气患者的肺保护作用[J].解放军医杂志，2009,34（7）：894-895.
[10] Lingmin Zhang,Ning Wang,Suna Zhou et al. Preventive effect of ulinastatin on postoperative complications, immunosuppression, and recurrence in esophagectomy patients[J]. World Journal of Surgical Oncology, 2013, 10(4):
[11] Teoh NC. Hepatic ischemia reperfusion injury: Contemporary perspectives on pathogenic mechanisms and basis for hepato protection-the good, bad and deadly[ J]. J Gastroenterol Hepatol. 2011,1:180-187.
12] Anderson CD,Heydarkhan-Hagvall S, Schenke-Layland K, et al. The role of cytoprotective cytokines in cardiac ischemia/reperfusion injury[J]. J Surg Res, 2008, 148(2):164-171.
13] 温暖，邬善敏，陈志波等. 肝切除术早期应用乌司他丁临床疗效的Meta 分析[J]. 蚌埠医学院学报，2012，37（1）：38-42.
[14] 应俊，华福洲，胡衍辉等.乌司他丁对肝脏肿瘤切除术患者肝脏缺血-再灌注损伤的保护作用[ J]. 临床麻醉学杂志，2012,28（5）: 421-423.
[15] 林晓燕，陈翔. 缺血性脑损伤与认知功能障碍[J]. 国际神经病学，神经外科学杂志，2008，35( 1) : 62.
[16] 高捷，武英. 乌司他丁对脑缺血再灌注后大鼠海马区神经细胞凋亡及学习记忆的影响[ J] . 第四军医大学学报, 2005, 26( 13 ) : 1157 - 1159.
[17] Lili X, Zhiyong H, Jianjun S. A preliminary study of the effects of ulinastatin on early postoperative cognition function in patients undergoing abdominal surgery[ J]. Neurosci Lett, 2013, 541:15-19.
