阿片类药物促血管新生?事实并非如此

2016-01-08 14:30 来源:丁香园 作者:ya
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最近阿片类药物与癌变处血管新生的关系受到了肿瘤界专家的关注,英国莱斯特皇家医院心血管科的 Mahbuba 教授对阿片类药物与血管新生的关系进行了调查研究,并在 British Journal of Anaesthesia 杂志上发表了一篇文章。

阿片类受体

阿片类药物因具有强而有效的镇痛作用,常用于围手术期及罹患癌症的疼痛治疗,除此之外,对于咳嗽及腹泻也有一定的治疗效果。但是阿片类药物也与一系列的副反应有关,最常见的是恶心呕吐及呼吸抑制等;当长期使用该类药物会引起继发于下丘脑-垂体功能异常的激素紊乱;若在非中枢性组织中存在阿片类受体,亦会导致多种系统性疾病的发生。

阿片类受体属于 G 蛋白偶联受体,经典的纳洛酮敏感型阿片受体可以分为四种类型:MOP(μ; mu),DOP(δ: delta)和,KOP(κ: kappa)和孤啡肽受体(NOP)。

阿片类受体一旦受到内源性配体或者外源性药物刺激的时候,体内会有两条通路发生改变。一条是 G 蛋白信号通路,G 蛋白(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白)活化,电压门控钙离子通道的关闭,腺苷酸环化酶持续抑制从而减少了 cAMP 的生成;另一条通路涉及受体脱敏的过程。这两条通路都能够因为 MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)的刺激而终止。

血管内皮细胞生长因子(VEGF)与血管新生的关系

血管新生被广泛定义为新血管的形成,这一定义很难与动脉生成,血管发生和新血管化进行区别。其实新血管化是指多种类型的新血管形成,而血管新生仅限于从已建立的血管丛中生成新的毛细血管。

在血管新生中少不了血管内皮细胞生长因子(VEGF)的作用,它提高了血管通透性,有利于纤维蛋白原的外渗,在细胞基质形成纤维凝胶,这是形成肿瘤基质和新生毛细血管网的基础;VEGF 亦可诱导汇聚的微血管内皮细胞侵入纤维凝胶,机制研究中,MAPK(ERK1/2)通路发挥了重要的作用,VEGF 通过激活 ERK1/2 来相对抑制 RhoA/Rho 激酶的活性或者刺激内皮型一氧化氮(eNO-NO),减少了内皮细胞的凋亡,刺激了细胞的发芽,从而促进新血管的生成;

1999 年,Gupta 和他的同事发现 PI3K-AKT 通路是 VEGF-A 诱导血管新生的另一条通路。当血管内皮细胞生长因子受体 2(VEGFR2)受到刺激的时候,会促进 PI3K 的磷酸化,继而活化了其下游信号分子 AKT,使细胞凋亡受到了抑制,进一步使细胞大力增殖。

阿片类药物促进血管新生

基于阿片类药物在恶性肿瘤患者中的广泛应用,许多研究者对药物与新血管生成的关系产生了浓厚的兴趣。1998 年 Polakiewicz 和他的同事指出阿片类药物可以通过对四种阿片受体的活化来刺激 MAPK(ERK 1/2)通路。

2006 年,Gupta 课题组和 Poonawala 课题组先后提出阿片类药物在血管新生的过程中具有 VEGF 样作用。他们发现吗啡能够刺激 MOP 活化继而促进 PI3K、eNO-NO 的激活,该过程同样终止于 MAPK 和 Akt 的磷酸化。与此同时,Macey 和他同事也观察到了类似的现象,在鼠纹状体神经细胞中用 MOP 激动剂可以刺激 ERK1/2 的活化。

在 2009 年 LEO 等研究者发现吗啡在体外实验中能促进人源脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖,细胞的增值量与 VEGF 所引起的一样。此外,Dai 在对内源性阿片配体进行研究时看到在鸡胚和 HUVEC 细胞中,这类配体具有促血管生成的作用。

这些发现揭示了阿片类药物促进血管新生的机制实质上是基于 Src 酪氨酸激酶与 VEGF-VEGF-2-RhoA 通路的交叉激活。

阿片类药物抑制血管新生

有趣的是,不是所有的研究报道都指向阿片类药物刺激血管的生成。2000 年 Blebea 报道阿片类药物受体的活化抑制了鸡胚绒毛尿囊膜上血管的新生。2001 年,Balasubramanian 发现在缺氧型血管内皮细胞中吗啡能够抑制 VEGF 的表达,而用纳曲酮治疗时能够逆转这个现象。Roy 在 2003 年指出吗啡既能抑制 VEGF mRNA 的表达又能抑制小鼠心肌细胞的生成。

这些业内专家认为可能是阿片类药物激活通路 MAPK/ERK(1/2),这条通路能够通过抑制 PI3K-Akt 下调 HIF-1α。还有种机制就是 RhoA/Rho 激酶通路的双重作用。起初,VEGF-A/VEGFR-2 激活了 RhoA/Rho,进而促进了细胞的迁移,但是在 MAPK/ERK(1/2) 的影响下,细胞的迁移率会有所下降, 这会影响到血管的新生。

结论

肿瘤的发生发展需要具备以下三个方面:(1)肿瘤细胞的增殖/迁移;(2)免疫抑制;(3)血管新生。阿片类药物对于血管新生的作用还存在着争议,Lee 评估了疼痛管理对癌症患者的影响,并在报告中指出不同的阿片类药物及使用剂量的差别,基础病理和多个器官的参与对于癌症的研究是至关重要的。

现在值得研究的是,在阿片类受体中是否存在一种受体类型,能够减少新血管的生成,从而对癌症的治疗有积极作用。

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编辑: 王妍

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